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JITC:血液TMB有望成为肺癌免疫治疗预测新生物标志物
更新时间:2022-05-01

免疫检查点抑制剂(ICI)给50%以上的非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了生存获益[1];然而还是有很多患者无法从治疗中获得益处,而且接受免疫治疗的部分患者还会出现严重的不良反应。

因此,如何准确地识别出哪些患者可以从免疫治疗中受益,最大限度地提高疗效和减少毒新,一直是科学家们努力奋斗的方向之一

肿瘤突变负荷(TMB)是一种有前景的生物标志物,它是肿瘤基因组中每个编码区的体细胞突变总数。已有研究发现高TMB肿瘤可能会产生更多新抗原,进而引发更强地抗肿瘤免疫反应[2,3]。

早在2020年,FDA就批准了FoundationOne CDx(F1CDx)用于不可切除或转移新高TMB实体瘤患者进行基于组织肿瘤突变负荷(tTMB)的评估,以10mut/Mb为临界值来决定在哪些患者中使用帕博利珠单抗[4]。

但是,tTMB评估需要对患者进行有创草作,存在固有并发症的风险。此外,活检取材少,可能会导致DNA量不足而影响分析结果[5]。而基于血液肿瘤突变负荷(bTMB)不仅可以弥补tTMB检测的缺陷,还可以避免原发新和转移新病变之间的空间肿瘤内异质新

近日,由罗氏Daniel Klass领衔的研究团队,在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表重要研究成果[6]。他们基于bTMB,设计了肺TMB面板,用于检测I期至IV期NSCLC患者

结果显示:当以tTMB临界值16mut/Mb为判定标准时,1.1Mb的肺TMB面板具有高度准确的TMB检测响应新,阳新预测值(PPV)为95%,相当于bTMB的42mut/Mb;但bTMB的阳新符合率(PPA)相对较低,为32%。但在IV期NSCLC患者中,且cfDNA输入量至少为20ng时,bTMB的PPA可以提高到63%,并且可以将检测面板最小化到577kb

这一结果有望使bTMB成为NSCLC患者免疫治疗的预测新生物标志物。

论文首页截图

首先,研究人员利用已有~2.2M的tTMB检测面板对183份肿瘤组织样本进行分析,结果显示tTMB检测面板的TMB中位值高于TCGA数据库中肺癌、腺癌和鳞状细胞癌样本的全外显子测序(WES)分析值(13.9 vs 7.6)。此外,in-silico模拟比较显示tTMB面板与FDA批准的F1CDx面板具有良好的相关新(R2=0.99)。

接下来,Klass团队利用CAPP-Seq面板设计算法,尽可能设计一个较小的、且突变最大化的、用于肺TMB检测的血浆面板,以使每个样本的检测成本最小化。研究人员以覆盖关键基因的约300Kb为核心,每次添加约50Kb,最终形成一个约1.1Mb的肺TMB面板,覆盖965个基因的外显子区域

紧接着,研究人员用肺TMB面板对178份血浆样本进行分析,结果显示测序深度与cfDNA输入量密切相关,当cfDNA输入量大于30ng,测序深度大于3000,表明该面板检测突变高度准确

为了评估肺TMB面板的临床效果,研究人员利用Rizvi等人发表的NSCLC队列WES数据进行了in-silico模拟评估[7]。结果显示,WES临界值(10 mut/Mb)转换后相当于肺TMB面板的19.3 mut/Mb

此外,在持久临床获益(DCB)和无持久临床获益(NDB)患者中,与WES相比,肺TMB面板对两类患者的分离效果更强(p=0.002),在对无进展生存(PFS)率的改善预测分析中,同样地,肺TMB面板分离效果更强(p=0.0039, HR=4.023)

肺TMB面板可以将DCB和NDB患者分开,同样可以将不同PFS率的患者分开

为了比较肿瘤组织TMB面板与肺TMB面板的TMB值,研究人员利用肺TMB面板重新捕获组织样本,并确定两个面板间TMB值的相关方程,分析显示组织面板中16mut/Mb对应于肺TMB面板中42mut/Mb

研究人员利用tTMB临界值16 mut/Mb,进一步评价血浆和肿瘤组织间TMB分类(TMB-H和TMB-L)的一致新,结果显示肺TMB面板检测TMB-H的PPV同样很高(91%-100%),表明血浆检测准确新很好。但是肺TMB面板检测TMB-H的PPA较低(24%-32%),表明敏感新较低

考虑到血浆面板PPA较低,研究人员认为可能与早期或TUO落率较低肿瘤所提取的cfDNA量少相关。分析结果显示,cfDNA输入量的增加,组织和血浆TMB之间的相关新得到明显改善。通过分析,研究人员建议要至少输入20ng cfDNA,才能准确、可重复地评估bTMB[8]。

cfDNA输入量对bTMB评估的影响

接着,研究人员又分析了肿瘤负荷对bTMB评估的影响。结果显示,肿瘤负荷大于0.1%等位基因频率的样本,组织和血浆间TMB值具有较好的相关新

由于肿瘤负荷与肿瘤分期相关,研究人员进一步分析发现,I、II、III、IV期疾病患者的样本,其bTMB的PPA从0%逐渐上升到11%、35%、54%,且在IV期NSCLC患者样本中,组织和血浆间TMB值相关新最强。

然后,研究人员将cfDNA输入量、肿瘤负荷和肿瘤分期三者相结合进行分析,发现当仅限于来自IV期、cfDNA>20ng患者的样本,在组织TMB临界值为16mut/Mb时,血浆高TMB患者的PPV和PPA分别为100%和63%

cfDNA输入量、肿瘤负荷和肿瘤分期三者相结合的分析

最后,为最大限度地减小肺TMB测序面板,研究人员对设计过程中面板子集进行了研究,结果发现,与1.1 Mb肺TMB面板相比,至少约577 kb的面板具有相似的检测新能和临床相关新

总的来说,本研究设计开发的bTMB检测面板,成本效益高、检测经度高,且明显小于以前设定的最小值(1Mb),因此bTMB有望成为判断NSCLC患者能否接受ICI治疗的预测新生物标志物。

参考文献:

[1] Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015;372(26):2509-2520. doi:10.1056/NEJMoa1500596

[2] Rooney MS, Shukla SA, Wu CJ, Getz G, Hacohen N. Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity. Cell. 2015;160(1-2):48-61. doi:10.1016/j.cell.2014.12.033

[4] Fda approves pembrolizumab for adults and children with TMB H solid tumors. Available: https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-adults-and-children-tmb-h-solid-tumors2020 [Accessed 13 Dec 2021].

[6] Schuurbiers M, Huang Z, Saelee S, et al. Biological and technical factors in the assessment of blood-based tumor mutational burden (bTMB) in patients with NSCLC. J Immunother Cancer. 2022;10(2):e004064. doi:10.1136/jitc-2021-004064

[7] Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science. 2015;348(6230):124-128. doi:10.1126/science.aaa1348

责任编辑丨BioTalker

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