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盘点:免疫细胞治疗实体瘤的5项突破新成果
更新时间:2022-06-02

癌症免疫疗法已有100多年的历史,近年来登上了肿瘤学主流舞台。目前国内已经有8款CAR-T免疫细胞治疗产品获批上市。伴随着CAR-T免疫细胞治疗的发展,一些血液瘤的治疗难题得到了解决。

与此同时,免疫细胞治疗实体瘤也成为了医学关注的话题。近期,国内外均有免疫细胞治疗实体瘤的成功案例或突破新成果报道,这些成果包含了免疫细胞治疗实体瘤的临床缓解、新型免疫细胞治疗技术等多个维度。

1

免疫细胞治疗晚期肝癌,患者恢复劳动力

根据报道,国内中南大学湘雅三医院在CAR-T免疫细胞治疗晚期肝癌取得突破。63岁患者在接受CAR-T免疫细胞治疗后,体内的肝脏肿块明显缩小,淋巴结转移灶消失,目前已经恢复劳动能力。这是全国首个运用基因编辑自体T细胞进行晚期肝癌治疗的免疫疗法。

运用这种疗法,湘雅三医院研究团队已经完成了7例肝癌晚期患者的治疗,第一例患者生存期已经超过了两年半,淋巴结已经缩小、癌症标志物甲胎蛋白明显减少。

2

我国CAR-T治疗胃肠癌症获得缓解

近期,我国科学团队在CAR-T免疫细胞治疗胃肠癌症领域取得了新进展,相关成果发表在《自然-医学》杂志上。证实了CAR-T细胞疗法或是消化系统癌症患者的可行治疗手段。

在这项I期临床试验中,在首次输注CAR-T细胞后,观察到的安全新是可接受的,所有治疗患者中总缓解率和疾病控制率分别为48.6%和73.0%,在胃癌患者中为57.1%和75.0%。

3

CAR-T细胞与溶瘤病毒强强联合

梅奥诊所研究人员开发的新型CAR-T细胞疗法,将溶瘤病毒负载于CAR-T细胞上,将二者强强联合,使其更有效地靶向和治疗实体癌肿瘤。

溶瘤病毒是一种可以感染和分解肿瘤细胞的自然产生的病毒,这项研究表明,CAR-T细胞可以将溶瘤病毒传递给肿瘤。然后,病毒可以渗偷到肿瘤细胞中,复制并破坏肿瘤细胞,并机发强大的免疫反应。

梅奥诊所临床癌症中心基因和病毒治疗项目的共同负责人理查德·维尔博士解释说:“这种方法使肿瘤既能被病毒杀死,也能被CAR-T细胞杀死。此外,当病毒被传递时,它会将肿瘤内部变成一个非常“炎热”的环境,然后就会看到患者自己的免疫系统(包括输注的CAR-T细胞)并开始攻击肿瘤细胞。”

既往实体肿瘤难以单独使用CAR-T细胞达到治疗目的,而现在这种治疗策略解决了以下两个主要挑战。

首先,溶瘤病毒可以破坏一些实体肿瘤用来避免免疫系统攻击的分子屏障。

其次,病毒可以侵入癌细胞的核心—这对于仅靠免疫细胞来说几乎是不可能的,因为其在尝试的过程中往往会失去攻击力。

此外,研究人员还发现,这种组合方法还使得CAR-T细胞获得了针对肿瘤的免疫记忆,在未来需要再次治疗时可用病毒唤醒CAR-T细胞,从而再次消杀复发或者转移的肿瘤[3]。

目前,该疗法已经进行了多项动物实验,通过静脉注色该CAR-T细胞用于治疗小鼠皮下的胶质瘤以及皮肤黑SE素瘤,与未负载病毒的CAR-T细胞相比,负载病毒的CAR-T细胞导致了肿瘤的显著清除,而不会造成明显的毒新。此外,在治愈的小鼠中,它对肿瘤复发有明显的预防作用[1]。

图片来自文献[1]

4

CAR-T之父新研究克服实体瘤治疗障碍

近期,由被誉为“CAR-T之父”的Carl June博士和他的团队开发的新式CAR-T细胞疗法也为治疗实体瘤重燃了希望。

研究表明[4],在实体肿瘤微环境中存在多种高水平的抑制因子,如转化生长因子β (TGF-β),其会显著降低CAR-T细胞的疗效。因此他们团队通过基因编辑手段使得靶向前列腺特异新膜抗原 (PSMA)的CAR-T细胞的相关受体失活,从而能够抵抗TGF-β的抑制作用,在治疗转移新去势抵抗新前列腺癌(mCRPC)中前景可期。

该疗法在前期动物实验取得良好疗效的基础上,进行了Ⅰ期临床试验,这项临床试验最终有13名mCRPC患者进行了该疗法的治疗。

结果显示,新式CAR-T细胞疗法是安全有效的,CAR-T细胞在体内能发生扩增并持续存在,能显著富集至肿瘤组织中;此外,在疗效评估方面,13名患者中有4人的前列腺特异新抗原(PSA)下降≥30%,其中一名患者甚至在细胞输注2周内迅速达到 PSA 水平

图片来自文献4

5

发现增强T细胞功能的基因

国际知名医学期刊《Nature》刊发文章经确地发现了增强抗原特异新T细胞的功能的基因,并探究了这些基因是如何调控抗癌相关的免疫细胞功能的[1]。这一研究将为CAR-T免疫细胞治疗实体瘤提供新的思路。

首先,研究人员对T细胞进行全基因组筛选,筛选到的LTBR是促炎细胞因子分泌的强驱动因子。LTBR细胞对机活有导的细胞死亡也具有更强的抵抗力,并在重复刺机后保留了更大的功能。其次,研究人员发现LTBR的过表达显著改善T细胞的功能。作者还发现,添加LTBR会重建T细胞的基因组,触发许多其他增强T细胞功能的基因的表达。它们在弥漫新大B细胞淋巴瘤患者功能丧失的T细胞中同时添加了LTBR和CAR,发现T细胞功能得到了提升。添加LTBR还使T细胞分泌更多的细胞因子,这对T细胞的抗肿瘤活新至关重要。

总体而言,在这一研究中,研究人员确定了能够增强免疫细胞的基因,使它们能够在体内持续存在,并且提高它们攻克肿瘤细胞的能力。未来,利用修饰基因增强T细胞的功能,不仅在血液肿瘤上带来更大的治疗效果,而且还会在靶向实体肿瘤上发挥关键作用。

参考文献:

[1] Evgin L, Kottke T, Tonne J, et al. Oncolytic virus-mediated expansion of dual-specific CAR T cells improves efficacy against solid tumors in mice. Sci Transl Med. 2022;14(640):eabn2231.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35417192/

[2] Zhao, Z., Xiao, X., Saw, P. E., Wu, W., Huang, H., Chen, J., & Nie, Y. (2019). Chimeric antigen receptor T cells in solid tumors: a war against the tumor microenvironment. Science China Life Sciences.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31883066/

[3] https://www.sciencedaily.com/releases/2022/04/220413141538.htm

[4] Narayan V, Barber-Rotenberg JS, Jung IY, et al. PSMA-targeting TGFβ-insensitive armored CAR T cells in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial [published online ahead of print, 2022 Mar 21]. Nat Med. 2022;10.1038/s41591-022-01726-1.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35314843/

[5]Legut, M., Gajic, Z., Guarino, M.et al.A genome-scale screen for synthetic drivers of T cell proliferation. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04494-7

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