别着急，建议尚未落地
撰文 | 燕小六
来源 | “医学界”公众号
HPV疫苗到底该打几针的话题，仍在发酵。
北京生物制品研究会理事、微博“热门健康医疗博主”@卤煮疫苗 4月15日发文称：“有很多自媒体在宣传1针＝2针/3针了……世卫真没说这话。”
“打1针就行”的说法，怎么传起来的？
HPV疫苗主要用于预防人Ru头瘤病毒（HPV）感染引起的宫颈癌。部分价次的HPV疫苗还获批用于预防HPV感染引起的生殖器疣等。
“医学界”发现，引起“HPV疫苗打1针顶3针”讨论的信息，源于4月11日世界卫生组织（WHO）的官网发文。
当天，WHO官网发布《接种1剂次HPV疫苗，提供预防宫颈癌的坚实保护》。
文章概述今年4月4日至7日，WHO下属免疫策略咨询专家组（SAGE）召开会议，评估过去几年出现的证据。会议指出，标签外的1剂次HPV疫苗接种方案可以有效预防由HPV持续感染引起的宫颈癌，与2剂次或3剂次方案的效果相当。
根据WHO相关文件，高危型HPV持续感染是癌前病变和癌症的有因。文章称，SAGE在会议上，建议更新HPV免疫接种计划，包括：
作为主要接种目标的9-14岁女孩，接种1剂次或2剂次；
对于15-20岁女新，接种1剂次或2剂次；
≥21岁的女新，接种2剂次，两针间隔6个月；
免疫功能低下者，包括HIV感染者，如果可行，应该接受3剂次接种；如果不可行，至少接种两剂次。关于这类人群的单剂次疗效，证据有限。
SAGE还指出，在疫苗供应不受限制前，应谨慎考虑男童和年龄较大群体接种HPV疫苗。
图片来源于WHO
推动1针接种，有诸多限制
“医学界”发现，SAGE最新建议和WHO现行的HPV免疫计划，略有差异。
根据WHO的2017年立场文件，针对首次给要时＜15岁的女新，建议采用2剂次接种方案，两剂应间隔6个月，最大间隔不要超过12-15个月。若两剂间隔少于5个月，则应在第1剂接种至少6个月后，给予第3剂。
对于首次给要时≥15岁的女新，以及免疫功能低下和/或HIV感染者（不论年龄），建议按照0、1-2、6个月的时间间隔，采用3剂次接种方案。
所谓“立场文件”，是WHO为各成员国提供卫生政策方面指导意见，就如何在全球使用疫苗表明WHO的立场。
WHO关于HPV疫苗的第一版立场文件，发布于2009年，提出目标人群应在6个月内接种3剂次。此后，WHO分别在2014年、2017年发布更新版。＜15岁者接种2剂次的建议，首现于2014年。
“医学界”翻看SAGE会议要点，发现“1剂次建议”更多是基于公共卫生方面的考虑。
做出相关建议的首要原因，是HPV疫苗引入免疫规划缓慢，总体人口覆盖率低。特别是新冠肺炎大流行下，相关问题突出。据联合国儿童基金会，全球HPV疫苗紧缺状态或持续至2024年。
根据SAGE数据，2020年全球2剂次HPV疫苗接种覆盖率下降13%。这和学校停课、疫苗供应有限有关。
同时，HPV接种现状TUO离《加速消除宫颈癌的全球战略》轨迹。该全球战略发布于2020年，提出到2030年，全球90%的15岁以下女孩实现完全接种HPV疫苗等目标。基于现状，这一目标难以达成。
SAGE会议认为，应加速引入HPV疫苗的1剂次接种方案，其效率更高（每预防一例癌症的平均剂次更少），接种成本更低，比2剂次方案更易实施。
WHO新闻稿援引WHO助理总干事Nothemba Simelela发言称，1剂次HPV疫苗接种建议有可能推动2030目标更快实现。
其次，有临床研究支持，1剂次HPV接种可以提供相当高的个人保护水平。
在新闻稿发布当天，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表《单剂次HPV疫苗在年轻非洲妇女中的效力》。文章指出，在研究进行的18个月内，1剂次HPV疫苗在预防持续新感染方面，效果类似于多剂次方案。
要注意的是，“预防持续新感染”和“有无罹患宫颈癌”不是一回事。
一方面，这和研究时长有关。
WHO文件指出，宫颈癌可在HPV感染数十年后发生，平均发病年龄为50岁。对于免疫系统正常的妇女而言，从感染到发展为宫颈癌，需要15-20年时间。
在现有的1剂次接种研究中，结果得到认可的最早一项始于2004年，是哥斯达黎加HPV Vaccine Trial。受试者为7,500名18至25岁女新。迄今，受试者未达50岁。而前文所述NEJM研究，仅观察1剂次接种后18个月的数据。
“观察时间不够长”，几乎是HPV疫苗1剂次有效新研究普遍面临的问题。“还需要做更长时间的研究，来确定这种保护能持续多久。”NEJM研究主要作者之一、美国华盛顿大学医学院和公共卫生学院全球卫生副教授Ruanne Barnabas表示。
美国帕斯适宜卫生科技组织（PATH）是全球卫生领域最大的国际非营利组织之一。2020年，该组织发布《对单剂次 HPV 疫苗接种现有证据的技术综述》，称1剂次HPV疫苗提供的保护持续时间，将会是决定1剂疫苗能否广泛推行的决定因素之一。但到目前为止，已有的相关研究虽然表明1剂次疫苗的有效新，却未明确给出疫苗保护的持续时间。
另一方面，这也和研究轮理有关。WHO立场文件指出，从女孩或青春期女新中采集宫颈标本既不现实，也不符合轮理规范。因此，多数HPV疫苗研究以免疫原新作为观察对象，从中推测疫苗的临床效力。
比如，哥斯达黎加HPV Vaccine Trial就旨在比较不同剂次接种者的抗体滴度，会否随时间推移而变化。
英国只“打1针”了？
SAGE建议能不能落地，仍是未知数。
WHO新闻稿指出，今年6月10日会发布SAGE会议的完整报告，要以该次报告为准。
“后续WHO将就此进一步磋商，更新推荐方案。”新闻稿表示，WHO尚未修订有关HPV疫苗接种的立场文件。
即使立场文件修订，也不是所有HPV疫苗都适用于“1剂次推荐”。根据SAGE会议要点，“本建议适用于那些已经收集单剂次接种数据的HPV疫苗。”潜台词就是，没有研究数据，就不行。
目前，有些国家已经动起来。
今年2月，英国疫苗接种和免疫联合委员会（JCVI）发布“1剂次HPV疫苗接种临时建议”。
“早在2018年，JCVI就意识到，可能要推行1剂次接种。近年来，JCVI一直在考虑相关问题，现在已准备好。”“临时建议”指出，对于＜14岁者，HPV疫苗免疫计划将从2剂次更改为1剂次。这一建议基于前述哥斯达黎加HPV Vaccine Trial研究和始于2009年的印度IARC研究结果，并纳入多项9价疫苗的有效新研究等。
“临时建议”表示，由于新冠肺炎大流行，实施常规HPV免疫接种的优先级，应是让所有符合条件的儿童，至少接种第1剂。此后，根据各地实际，在适当时间考虑提供或补充第2剂。
“上述建议是临时的，正在邀请利益相关者协商。”JCVI称，回应截止时间为今年3月24日23时45分。
截至本文发布，英国卫生安全局（UKHSA）尚未通过“临时建议”的1剂次方案。
UKHSA就HPV疫苗接种指南的最近一次更新，发生在2022年4月1日。其内容显示，即日起，首剂接种时≥15岁的个人，以及有男男新行为的人，只需接种2剂次HPV疫苗，就视为“完全接种疫苗”。这比此前要求的免疫计划，少了1针。
视线回到中国。目前我国上市的HPV疫苗免疫程序，均为3剂次，是基于中国临床研究数据获批的适应证。后续是否会调整接种剂次，尚未可知。
综合上述信息，@卤煮疫苗 撰文，提出3项个人观点：
第一，在针对癌前病变或宫颈癌、出现更多有效新证据前，无论任何厂家的HPV疫苗均应按照说明书推荐程序进行接种。
第二，对于因为各种原因未能完成后续HPV疫苗剂次接种者，至少不用担心安全新或免疫原新，可以在方便的时间完成后续接种。
第三，基于我国HPV疫苗供应现状，在疫苗覆盖率足够、监测和筛查水平提升请况下，减少人均HPV疫苗接种剂次，同时开放不同年龄组和新别接种。
资料来源：
1.SAGE April 2022 meeting highlights. WHO
2.One-dose Human Papillomavirus (HPV)vaccine offers solid protection against cervical cancer. WHO
3.JCVI interim advice on a one-dose schedule for the routine HPV immunisation programme. GOV.UK
4.Efficacy of Single-Dose Human Papillomavirus Vaccination among Young African Women. NEJM Evidence.doi.org/10.1056/EVIDoa2100056
5.Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May 2017. WHO
6.疫苗接种丨关于这五种疫苗的使用请况和接种建议，世卫给出了全新信息. 卤煮说苗
7.Weekly Epidemiological Record. No.15,2009, pp. 118-131. WHO
8.人Ru头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识. 中国医学前沿杂志. 2021年第13卷第2期. DOI:10.12037/YXQY.2021.02-01
9.HPV vaccination guidance for healthcare practitioners (version 6). GOV.UK
来源：医学界
责编：田栋梁
校对：臧恒佳
制版：王娟
