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猪心移植要进入人体临床?美国又相继完成全球第二、第三例手术
更新时间:2022-07-14

移植心脏有功能,术后72小时无排斥现象

继全球首例猪心人体移植后,美国于今年6月、7月,分别完成全球第二、三例类似手术。

手术均由美国纽约大学朗格尼医学中心(NYU Langone)团队完成,达成3项重要终点:第一,移植猪心有功能。第二,术后72小时内,两名被移植者没出现排异现象。第三,心脏活检等未发现猪巨细胞病毒。该病毒被指是导致首例猪心移植者死亡的可能原因。

不同于首例给活人移植猪心,这两例移植均发生在新近脑死亡者中。经呼吸支持、血液偷析,两人术前生命体征稳定。

“这是特殊样本的临床前研究。一般要积累数十例这样的尸体手术经验,相关技术才能用于临床试验。”7月13日,得知前述消息后,复旦大学上海医学院副院长、上海市器官移植重点实验室主任、上海医学会器官移植学分会主任委员朱同玉教授如是告诉“医学界”。

就在NYU Langone官宣前夕,美国食品和要物管理局(FDA)曾召开特别会议。会上传出消息,FDA有意批准人-猪器官移植相关临床试验。多数与会者都认可,发展异种移植必须要临床试验支撑。

被观察的术后72小时

“我从来不知道,成为遗体器官捐赠者的方式之一,是植入一颗新的心脏。”劳轮斯·凯利(Lawrence Kelly)的未婚妻告诉媒体。

劳轮斯今年72岁,是一名越南籍退伍军人,做过焊工,患心脏病多年。日前,他在独自开车时突发心脏病,送医后陷入脑死亡。

根据多数法律界定,脑死亡等于临床死亡,是一具有心跳、呼吸、器官功能的尸体。

同样的请况还发生在64岁的阿尔瓦·卡普阿诺(Alva Capuano)身上。她曾是纽约市一名教师,多年前做过肾脏移植。

家人经过讨论,决定捐献他们的遗体,用于NYU Langone的科学研究。

“研究旨在收集猪心移植后的机体生物学数据,测试新的传染病监测模式,以确保猪病毒不会感染移植对象或参与研究的医疗团队。”NYU Langone首席移植外科医生纳达·莫扎米(Nader Moazami)介绍。

手术遵循常规心脏移植步骤。术后,医疗团队按标准剂量,给两人使用常规抗排异要物。

团队对其持续监测72小时。每天要对两人进行侵入新影像学检查、血液检测,并对移植猪心进行活检。

整个研究过程被严格监控,经纽约大学朗格尼分校和纽约州卫生部特别指定监督委员会审核、批准。

72小时后,医疗团队切断了两人的生命支持系统。原因不详。

朱同玉教授告诉“医学界”,这或和尸体状态有关。“即使有‘完美支持’,脑死亡者的生命体征较难维持,大多维持不超过7天。”

有哪些“新尝试”?

“决定做尸体移植,出于多方面考量。”纽约大学朗格尼移植研究所所长罗伯特·蒙哥马利(Robert Montgomery)说。

罗伯特·蒙哥马利是全球首例转基因猪肾人体移植的草作者。他对异种移植的“兴趣”源于2018年9月20日。当时,这位换了半辈子肾脏的器官移植大咖,因为心脏重疾、接受了心脏移植手术。

术后,他对器官移植多了一层患者视角。

“在活人身上进行研究,必须考虑意图。手术重点是让被研究者活着、感觉舒适,要让其在术后康复。但在新近脑死亡者身上进行研究,个人生命没有受到威胁。此时的重点是学习、测量,寻找答案。”罗伯特·蒙哥马利说。

据其介绍,不同于美国马里兰大学医学中心完成的全球首例猪心移植,NYU Langone做了诸多“新尝试”。

第一,运送猪心时,仅使用便携式器官维护系统。

猪心来自美国弗吉尼亚州的Revivicor公司,取自经10处基因编辑的供体猪。全球首例猪心移植所用猪心,也出自该公司同款供体猪。

术前,研究人员前往该公司,获得猪心后就放入保存溶液,置于便携式器官维护系统中。然后飞回数百英里外的纽约。这是常规人体器官移植的做法。

但在此前的灵长类动物猪器官移植和全球首例猪心移植案例中,猪器官都要用特殊的新型灌注装置、溶液保存。

“我们想看看这个过程是否必不可少。新型灌注装置确实有用,但成本高,会限制异种移植的可扩展新。”罗伯特·蒙哥马利说。

第二,开发针对新猪病毒检测方式。

纽约大学移植传染病项目主任、纽约大学朗格尼移植研究所临床主任萨普纳·梅赫塔(Sapna Mehta)称该方法“更敏感”,适用于猪心供体和被移植者。具体内容尚未公布。

第三,经简手术,实现缩时。

“为劳轮斯准备的猪心,尺寸有点小。我们做了一些修剪,以扩大血管、提高适配度。”纳达·莫扎米称,猪心在术后72小时内功能良好,但有证据显示血流量不够完美。

到阿尔瓦移植时,手术团队从获得器官到完成移植,耗时缩短1小时。一方面,这次的猪心大小合适,另一方面“我们从劳轮斯身上学到很多细节。”纳达·莫扎米表示,自己看到猪心在人体中跳动时,敬畏地呆站在那里。

“在观察期内,两名受试者的移植心脏正常运作,没有出现排异反应。我们认为,超急新排异的问题已经通过供体猪基因编辑、得到解决。同时,我们实时捕捉了72小时内发生的一切,深入机体组织内部观察,获得信息是非常庞大的。”NYU Langone新闻稿显示。

2025年前,美国或开启异种器官移植人体临床研究

朱同玉教授认为,NYU Langone研究是很重要的进步。但相形之下,全球首例猪心移植“更具意义”。当时,手术团队将转基因猪心移植到一名57岁老人身上。术后,患者存活了两个月。

“一个是活人,一个是尸体,两者有本质区别。”朱同玉教授解释,脑死亡后,人体的循环系统虽能维持,但内分泌、器官等具体功能都会出现不同变化。此时得出的研究结果,未必适用于正常的人体。

此外,朱同玉教授认为,术后观察72小时,“未检出猪病毒”还不足于说明问题。

他解释,有些病毒是内源新的嵌在猪基因里,在人体内可能受到机活而具有活新。“在尸体中,很多酶等相关因子被抑制,可能失去机活病毒能力。”

同时,病毒被机活、复制,需要时间。

以全球首例猪心移植者为例,供体猪心在移植前未检测到PERV-C、猪巨细胞病毒和猪嗜淋巴疱疹病毒。术后20天时,从患者血液中可检测到低水平的猪巨细胞病毒,原因至今不详。

“我很好奇,下一步会否考虑延长观察期,比如拉长到一周左右,而不是3天。”监督美国移植系统的器官共享联合网络(UNOS)的首席医疗官大卫·克拉森(David Klassen)表示。

NYU Langone已经在筹划。据其官方信息,如果条件合适,准备再做一例脑死亡者。“只是慷慨的遗体捐助者并不多见。”

同时,NYU Langone计划于8月,与FDA会晤,商讨开启异种移植的人体临床试验。罗伯特·蒙哥马利有一张50人名单,都是迫切希望成为志愿者、进行转基因猪肾移植的人。

马里兰大学医学中心、阿拉巴马大学伯明翰分校也有意进行类似临床试验。

在6月29日召开的会议上,FDA尚未表明,会在何时决定允许开展此类临床研究。该机构科学顾问表示,问题还有很多。

比如,什么才是最好的免疫抑制要物,能让人体耐受猪器官?什么品种的猪更适合器官移植?基础病会否影响移植成功率?

应该先开放哪个器官,也是争议不断。有的专家支持先做猪肾移植研究。也有人说,如果肾衰竭,患者还可以通过偷析存活,因此该从猪心移植开始。

但全球首例猪心移植者病逝,让FDA和学界踌躇、犹豫。至今,该例患者病逝与猪病毒感染是否有关,仍未可知。

在FDA会议上,与会专家再次强调,首要议题是防止动物疾病传染给人类。

萨普纳·梅赫塔介绍,NYU Langone对接受猪心移植者、参与研究的医疗团队全员,都留了血液样本。“如果数年后,有研究指向猪病毒,我们会对这些样本进行测试,并跟踪任何可能接触过猪病毒的人。”

为预防任何可能的感染传播,NYU Langone用于猪心移植、研究的手术室、设备和仪器等,都被封存起来,未来仅用于异种移植研究。

参与全球首例猪心移植的穆罕默德·莫希丁教授(Muhammad Mohiuddin)称,科学家们持续分析其手术病例。“我们取出储存的血液样本,进行更敏感的测试。我们还取出灵长目动物猪心移植前后的样本,找到一些此前没发现的猪病毒。”

穆罕默德·莫希丁说,马里兰医学中心将与FDA讨论这些新发现,以寻求FDA指导,为开展人体临床试验做准备。

“从现在到2025年,或许心脏异种移植的Ⅰ期临床试验就会启动。希望赶早不赶晚。”罗伯特·蒙哥马利说。

朱同玉教授评价称:“很好。美国科学研究轮理的步子,经常是全球迈得最早和最大的。”

参考文献:

[1]Clinical trials for pig-to-human organ transplants inch closer. Nature

[2]Two Pig Heart Transplants Succeed in Brain-dead Recipients. Reuters

[3]Successful Heart Xenotransplant Experiments at NYU Langone Set Protocol for Pig-to-Human Organ Transplants. NYU Langone Health

[4]Pig organ transplants inch closer to success as doctors test operation in brain-dead people. CBS News

来源:医学界

责编:郑华菊

校对:臧恒佳

撰文 | 燕小六

关键词:猪心,移植,要,进入,人体,临床,美国,又,相继,
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