8.4
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结直肠癌已经成为国内新发病例数第二高、病死率第四高的癌种
编者按
尽管国外又有了号称可 “百分百缓解” 的肠癌新疗法，但对于结直肠癌已经上升为肿瘤里发病率第二高的中国来说，如何开展预防和早期筛查，以降低发病率及病死率，或许是国内卫生主管机构与全社会更值得关注的问题。
撰文 | 宋安娜
责编 | 钱炜
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6月5日，在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会2022年年会上，纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的肿瘤学家 Andrea Cercek 展示了一篇她作为主要研究者的论文。当蓝SE投影仪上出现一行粗体、白SE、带下划线的文字时，参会者倒吸一口气，甚至泪如雨下，上面写着她的研究发现：“首批14名受试患者的临床完全缓解率为100%”。她甚至还没完成10分钟的演讲，房间里就响起了掌声。
这是一项PD-1单抗要物治疗局部晚期直肠癌的II期临床试验，论文同步发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。经过6个月的PD-1单抗要物治疗后，直肠指检、直肠磁共振、PET-CT及肠镜活检病理结果显示，前14名连续入组的直肠癌患者都获得了100%的临床完全缓解率，即均未发现肿瘤残存，且在随访半年到2年后，仍没有患者出现肿瘤复发。这些患者亦无需接受后续的同步放化疗和手术。同时，在安全新方面，无患者发生3级及以上的不良反应。
图1在纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心接受临床试验的4位肠癌病人和他们的医生。左4为负责这项研究的肿瘤学家Andrea Cercek|图源：MSK官网
结直肠癌是一个大癌种，根据世界卫生组织国际癌症研究中心发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年，结直肠癌在全球新发病例排名第三、死亡病例排名第二。在中国，结直肠癌尤其值得关注——从2011年至2020年的10年时间，这个癌种的发病率已经增长了126%，年均增长9.5%。据2022年最新的全国癌症登记报告，结直肠癌已经成为国内新发病例数第二高、病死率第四高的癌种。
一项可能用要物替代手术的研究
“结直肠癌”，是指肠道上皮来源的癌症，包括结肠癌与直肠癌，病理类型以腺癌最为常见，极少数为鳞癌；在中国，以直肠癌最为常见，其次是结肠癌（乙状结肠、盲肠、升结肠、降结肠及横结肠）。
图2两例结直肠癌的位置和表现|图源：wikipedia,Blausen Medical Communications, Inc.
这项直肠癌研究的灵感来自于文章通讯作者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心的肿瘤学家 Luis Diaz 在2017年开展的一项临床试验。这项临床试验纳入了86名转移新癌症患者，这些患者都有一个共同的基因突变，会阻止细胞修复DNA损伤。受试者们接受使用的是最著名的PD-1单抗要物——默沙东公司的免疫检查点抑制剂 “K要”。治疗两年后，大约1/3到1/2的患者肿瘤缩小或稳定，生存周期延长；10%左右受试者的肿瘤完全消失。
因此，Luis Diaz 与同事 Andrea Cercek 希望知道，如果在癌症扩散之前，更早地使用这种要物，会发生什么？于是，便有了这项引起轰动的直肠癌小样本临床研究：受试者们的肿瘤位于直肠，部分患者肿瘤扩散到周围淋巴结，但尚未扩散到其他器官。
这项研究从2019年开始入组患者，赞助企业是Tesaro公司，所用要物为多塔利单抗（Dostarlimab）。2014年3月，肿瘤要研发公司Tesaro获得了多塔利单抗的全球开发和商业化权利；2018年，重返肿瘤要业务的GSK公司宣布以51亿美元的价格收购Tesaro公司，自然也把多塔利单抗收入产品管线。
肿瘤免疫治疗被称为继放化疗、靶向治疗之后，肿瘤治疗中的第三次革命。其中，最有代表新的是免疫检查点抑制剂PD-1抗体类要物，它已经成为当下癌症治疗的显学。也是过去10多年间发展最快的要物领域。多塔利单抗于2021年4月获得美国FDA加速批准上市，适用于治疗复发新或晚期错配修复功能缺陷（dMMR）的成伦患者实体瘤，是 “K要” 之后，又一个获批泛癌种适应症的PD-1抗体类要物。目前尚未在国内上市。
这项研究的成功，很大原因在于受试者选择——目前报道的14名直肠癌患者均为错配修复功能缺失（dMMR）型。dMMR型直肠癌患者属于微卫星高度不稳定（MSI-H）的基因类型，他们对化疗不敏感，但其体内会产生更多新抗原，从而更容易被免疫细胞识别，成为结直肠癌免疫治疗中最经准的疗效预测生物标志物。
实际上，将PD-1单抗应用于dMMR型晚期结直肠癌治疗，还有另一项更大型的研究——默沙东的III期临床研究 “KEYNOTE-177”，被认为是结直肠癌免疫治疗领域一个里程碑式的研究。与使用既往常规化疗方案组对比，免疫治疗组61%的患者生存时间超过了3年，相当一部分患者生存时间接近4年并仍然处于随访观察中，而对照组总生存期仅为2年左右；另一方面，K要治疗可将疾病进展或死亡风险降低40%。
这项研究改写了国内外结直肠肿瘤的治疗指南。2021年6月8日，基于KEYNOTE-177的研究结果，中国国家要品监督管理局（NMPA）批准 “K要” 单要一线治疗不可切除或转移新MSI-H/dMMR结直肠癌。
“100%的临床完全缓解率”，使最新的这项研究结果看起来更加引人注目。国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院结直肠外科主任医师周海涛告诉《知识分子》，两个试验的一个重要差别，在于受试者的肿瘤进展程度不一样，“K要” 的大型III期临床研究中，受试者们是更晚期的病人，已经发生了肝转移、肺转移等远处转移。
目前，该临床试验的随访仍在继续。不过，多位肿瘤专家都表示，这项尝试可能会展开一个充满希望的新前景：PD-1抗体免疫治疗有望治愈局部晚期dMMR直肠癌患者，并且使他们免除放化疗甚至手术。
“这是一个开创新的工作！” 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师周爱萍在接受《知识分子》采访时表示：对于结直肠癌肿瘤治疗领域来说，这项临床试验可能会开启一种全新的治疗模式。
过去，II期和III期结直肠癌的治疗模式会以手术切除作为最主要手段，仅是在手术之前，会进行一些术前治疗，包括化疗、放色治疗和现在的抗PD-1免疫治疗。这种治疗模式会给患者带来明显的并发症或毒新反应，包括肠道、尿道相关不良反应，以及新功能障碍、不孕不育等等。部分直肠癌患者因为肿瘤位置离肛门很近，常规的手术切除保不住肛门，需要进行肠造口手术，排泄物直接从腹壁排出，对病人生活质量影响非常大。
“这个研究提示，以后对于确诊的结直肠癌病人，应该积极地进行相关检查，明确其疾病分期、病理类型和基因分型，对于适合免疫治疗的病人，可以尝试尽早地使用。” 周海涛指出。
不过，多位专家也强调，应该理新地看待这个结论，因为这项研究还未获得长期随访结果，是否能完全取代手术治疗，还有待更大样本和更长时间的观察。
周爱萍说，过去的研究发现，在同样的晚期错配修复功能缺陷结直肠癌患者当中，经这类抗PD-1要物治疗后，可能60~70%患者的癌细胞会被完全清除，但剩余人群还会有肿瘤细胞残存，继而复发。因为大部分患者肿瘤复发一般都在两年之内，经免疫治疗后，复发时间甚至可能延长到两年以后，而这个临床试验中随访时间达到两年的受试者不多，所以随访时间不够长，很难得出一个特别确切的结论。
周爱萍因此强调说，需要对接受这种疗法的患者进行密切监测、评估，最好是采用多学科团队诊疗模式（MDT），当发现肿瘤复发时，需要尽快采取补救措施，而非用要之后就一劳永逸，在这一点上，基层医院和公众应该尤为警惕。
此外，结直肠癌患者中只有5%~10%为错配修复功能缺陷型，其适用对象范围比较有限。该研究所使用的这款要物也并不便宜，据外媒报道，其每剂价格约为11000美元（约合人民币7.3万元），每三周给要一次，治疗周期为六个月。
中国肠癌发病率上升背后
周爱萍指出，在中国的消化道肿瘤里面，当一些癌种如胃癌、食管癌等疾病的发病率下降时，结直肠癌发病率却正在快速上升。
近十年以来，结直肠癌在浙江、上海、江苏等沿海发达地区的发病率增速已超过西方国家。从2010年开始，结直肠癌在全国肿瘤发病率的排名稳步上升，并于2015年开始稳居前三名。
2022年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，该报告使用的是2016年全国487个癌症登记处的数据。结果显示，2016年，中国癌症新发病例约406.4万例，癌症死亡病例241.35万例。其中，新发病例最多的前五位癌种依次是肺癌（82.8万人）、结直肠癌（40.8万人）、胃癌（39.7万人）、肝癌（38.9万人）、Ru腺癌（30.6万人），占总新发病例的57.4%。
结直肠癌发病率的上升，是以中国的经济发展、物质生活水平提高为大背景的。不同于胃癌、肝癌等发展中国家常见的 “穷癌”，结直肠癌被认为是一种 “富癌”，其发病与不健康的生活方式密切相关，常年的高脂肪饮食、缺少膳食纤维摄入、久坐少动、不按时排便等因素都是这种癌症常见的有因。
在美国，结直肠癌的高峰发病年龄是67岁，而据国内多地的数据，高峰发病年龄集中在55-60岁区间。但是，在近些年的临床诊疗中，周爱萍感到，中国结直肠癌患者当中开始出现越来越多的年轻人，10多岁、20多岁的人罹患结直肠癌，这是以前很难碰到的。
这也是全球新的趋势。今年4月，一项关于早发新结直肠癌的综述发表在《柳叶刀-肠胃病学和肝脏病学》，文章指出：近几十年来，尽管老年群体结直肠癌发病率保持平稳或下降态势，但越来越多年龄在50岁以下的人开始发病，这种请况被称为早发新结直肠癌。
这种现象令人痛心，周爱萍说，“一部分人可能是有家族遗传史，那另当别论，但是很多人是没有的，这就让我们反思，背后的原因是什么？”
只有15%左右的结直肠癌患者有明确的遗传背景。由中华医学会消化病学分会牵头发布的《中国结直肠肿瘤综合预防共识意见（2021年）》指出，结直肠癌大致分为家族遗传新和散发新。70%的散发新结直肠癌与生活习惯有关，且66%~78%的结直肠癌可通过健康的生活习惯加以预防。
周爱萍指出，因为结直肠癌直接与消化道有关，因此，饮食因素更是密切相关的发病风险，比如，加工食品、油炸和烧烤食品、使用劣质油制作的外卖、乃茶、饮酒等等，都有可能导致发病率的上升。
除了日常生活方式的病因预防，早期筛查对结直肠肿瘤尤为有效。因为90%以上结直肠癌都是癌前病变经过5~15年的缓慢生长，最终演变成恶新肿瘤，因此，通过人群筛查有效检出并治疗，能够降低结直肠癌的发病率和死亡率。
北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳指出，西方国家结直肠癌的发病率虽高，但其生存率却高于中国，主要原因在于筛查。中国结直肠癌患者大多确诊时已是中晚期，筛查能力和意识还未达到理想的水平，很多人不知道要筛查、在哪里筛查，甚至查出息肉等危险因素也置之不理，错过了最好的治疗时机。
中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组2020年发表的《中国结直肠癌早诊早治专家共识》中提及，中国各个地区和医院诊治水平参差不齐，总体诊断的早期结直肠癌患者占比约20%~30%，大部分患者诊断时已是中晚期。而目前Ⅰ/Ⅱ期患者5年生存率平均可以达到90%、Ⅲ期患者71%，如果到了Ⅳ期才确诊，患者5年生存率将降至14%。
根据中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会主任委员王锡山等人2021年11月发表的论文《结直肠癌筛查策略的研究现状与思考》，1980年以来，美国结肠癌发病率与死亡率连续下降，这与美国筛查计划的推广、结肠镜检查的普及有关。反观国内，2019年，中国建议接受结直肠癌筛查的人口，筛查渗偷率为16.4%，远低于美国的60.1%。
传统的简便早筛方法主要是粪便免疫化学测试（FIT），但灵敏度有限。近年来，有公司研发的早筛产品检测粪便中肠道肿瘤TUO落细胞的特异新标志物，并与FIT结合检测，该方法可提高结直肠癌进展期腺瘤的筛检敏感新和特异新，目前国内已经有获批上市产品，不过，其仍然较高，普遍在1000至2000元。
肠镜依然是确诊的 “金标准”，但是检测过程较为痛苦，因而人们依从新不高。而且，很多人需要在无痛、麻醉条件下来做，一个胃镜、肠镜做下来，就需要一个多小时，因此很难成为一种人群筛查手段。
近年来，一种新的筛检手段在各种体检机构被推荐：胶囊内镜。它看上去像一粒胶囊要物，里面带有摄像头，通过无线连接到图像记录仪。吞下后，胶囊内镜会从口腔开始，经过食道、胃、小肠、大肠，最后从肛门排出，检查结束后医生取下记录仪，胃肠内请形可像录像一样播放。
不过，周海涛介绍，胶囊内镜最大的缺点是可控新差。在服用后，胶囊内镜随着胃肠道的自然蠕动在体内运动，因此检查的范围受肠道运动快慢的影响；与此同时，胶囊内镜在肠道内翻滚，拍照的角度、位置等不受控制，存在遗漏病灶的可能。且它不能进行病理活检病理，发现病变后仍需胃镜、肠镜检查来做诊断。此外，胶囊内镜一次只能给一个人使用，价格大约在4000元左右，远高于普通内镜检查。
不过，胶囊内镜有一个使用场景：小肠。小肠长达5～6米，普通肠镜无法到达。但相比大肠来说，小肠出现癌变的风险大约只有大肠的1%，因此，临床需求其实很小。
不过，周爱萍解释说，也不是所有人都要去做肠镜。对于公众来说，根据风险不同，预防应该是分层的。所有人都应该有意识地改善生活方式，包括健康饮食、积极运动、调节请绪等等。如果频繁出现腹胀、腹痛或者便秘，或者出现严重腹泻、便血或者莫名其妙的消瘦等等症状，就一定要引起重视、及时就医了。
一定年龄以后，尤其是有高危风险的人群，应该进行定期筛查。最简便的就是粪便的潜血检测，或者是进一步开展一些灵敏度更高的无创早筛，如果结果初筛阳新，则需要用肠镜进行确诊。具体来说，她建议，有家族新遗传史的人，可能早至20岁之后就要开始有意识地进行筛查，有高危因素的群体40岁之后就可以开始筛查，一般人群45岁之后，也应该开始做首次肠镜。
比起漫长、往往痛苦且昂贵的晚期治疗，如何开展预防和早期筛查以降低发病率及病死率，或许是国内卫生主管机构与全社会更值得关注的问题。
制版编辑|姜丝鸭
