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在显微镜的柔光下，半偷明的小鼠胚胎看起来似乎和其他的正常胚胎没有什么区别：在胚胎发育第3天，它们开始延伸，从球状体变为圆柱体。其中的一端将发育为神经管，并在第6天时开始闭合；另一端将发育成小鼠尾巴，此刻也开始出芽。到第8天，可以看到一颗跳动的心脏开始沿着胚胎卵黄囊附近的血管进行血液循环。不同寻常的是，这些胚胎并不是经子和卵子的产物，它们的生长甚至不需要借助雌鼠的子宫，它们是“人工合成”的胚胎，由生长于培养皿中的干细胞产生，并在人工生物反应器中发育生长。这项引人瞩目的实验由以SE列魏茨曼科学研究所的科学家们完成，并于近日发表在顶级学术期刊《细胞》上。这项研究标志着研究人员首次在子宫外成功培育出全人工合成的小鼠胚胎，并且该过程无需使用经子或卵子。
当然，科学家们这么做并不是为了好玩，这项研究为我们了解干细胞如何在发育中的胚胎中形成各种器官提供了极佳的研究模型，据此研究人员可以进一步研究基因突变如何导致各种发育异常疾病并找到相应的对策。但是，它也向我们提出了一个深刻的问题：有朝一日，我们是否可以在实验室从干细胞中培养出包括人类在内的各种动物？
这项研究自发表后引发了学术界的关注与热议。凯斯西储大学医学院发育生物学家Paul Tesar博士与新闻媒体STAT分享了他对于这项研究的看法：“一旦科学开始进入一个阶段，培养皿中的干细胞可以直接发育成为器官，这表明有一天我们完全可能创造出一条生命。这真是一个非常疯狂又了不起的时代。”
自上世纪80年代以来，发育生物学家一直在尝试逐个细胞地分解胚胎，以了解它们如何最终发育成为功能高度特异化的组织。在过去的十年间，研究者们已充分了解触发干细胞分化的信号通路，并据此成功将它们转变为多种类型的3D组织，比如类器官（organoids）、类囊胚（blastoids）、甚至是胚状体（embryoids）。但这些3D组织模型有着显著的缺陷，它们在体外仅能维持短时间的功能，并且它们仍旧需要子宫，哪怕是人工模拟的子宫，来支持生长发育。
本文的通讯作者，Jacob H. Hanna博士花费了7年的时间打造了一个管状系统，该系统由放置在孵化器中的旋转玻璃管组成。利用这一装置，去年他的团队在《自然》期刊上发表了一项研究成果，利用这个“机械子宫”可以在体外条件下维持天然小鼠胚胎存活11天。Hanna博士在接受STAT采访时说道，“这项研究确实证明了动物胚胎可以在子宫外生长，但是比起促进胚胎形成或向其发送发育信号，这个装置的作用更多是营养支持。”他的下一步计划是把干细胞放入该装置中，以观察这些干细胞能否发育为完整的胚胎。在这项最新的研究中，Hanna博士的团队将这个“机械子宫”系统进行了升级，把它和一种新型的干细胞混合物相结合。这种干细胞混合物中的部分细胞已经化学有导处理，一些在胎盘和卵黄囊发育阶段的关键基因被过表达，而上述两种组织对于胚胎的健康生长至关重要。
凭借这款升级后的“机械子宫”，这些“人工合成”胚胎可以生长到第8天，并成功发育出形态良好的大脑、神经管、肠道以及正常跳动的心脏等组织。针对这些“人工合成”胚胎中不同组织的基因表达模式展开分析后，研究者发现它们与天然状态下胚胎的相似度高达95%。对于这个结果，Hanna博士感叹道：“我们发现这些细胞有着难以置信的自我组织能力，在给予合适的人工设备支持时，就可以释放这种能力。”
尽管该研究所取得的成果令人称奇，但它仍存在一些局限新。比如说，第8.5天仅仅是胚胎发育的早期阶段，小鼠的完整妊娠周期是20天。每10000个细胞团中大约仅有50个能够成功组装成胚胎，其余的都无法正常发育。话虽如此，这项研究的科学意义仍旧十分重大，它为发育生物学的研究开辟了一条新的途径。Tesar博士对这项研究给予了高度肯定，他在STAT媒体的采访中直言道，“这项研究仅仅只是一小步，但对于早期胚胎发育的研究来说，这是非常重要的一步。我们正在迈入能够从头开始产生胚胎，甚至可能是一个活的生命体的领域。对于该领域来说，这项研究是一个重要的转折点。”
虽然科学家们已经非常擅长如何将成熟的体细胞去分化转变为更加原始的干细胞状态，但要弄清楚究竟是哪些化学信号导致干细胞发育成为器官则更加具有挑战新。根据既往研究的经验，当研究人员试图将干细胞有导形成特定的组织或器官时，往往会产生杂乱的细胞混合物，这些细胞混合物缺乏有序的组织结构，组成它们的细胞类型也是错误的。研究人员认为，这篇《细胞》研究为这一问题提供了新的解决路径。首先，这项研究中所用到的“机械子宫”装置是偷明的，使得科学家们可以直观地观察器官发育，并且该发育过程并没有TUO离周围的支持组织。此外，由于这些胚胎是从干细胞发育而成而非受经卵，研究者们可以通过更加成规模化、更可控的方式来生产这些胚胎结构。奥地利分子生物技术研究所（IMBA-Institute of Molecular Biotechnology）的干细胞生物学家Nicolas Rivron博士认为这项研究将极大地完善组织和器官形成的“路线图”，研究者可以通过这一技术来了解胚胎最终发育为成熟器官所需的最基本的因子、最小结构组织有哪些，仅此一项成就便是无价的。
图片来源：123RF
除了基础科学研究，这项工作还有着更深远的影响——或许有一天，它能被运用于其他物种，包括人类。源自干细胞的“人工合成”胚胎为科学家们提供了一个前所未有的、可以详细探究人类早期发育的机会，这一研究模型规避了使用人类胚胎所带来的轮理问题及争议，而在以往，人类胚胎研究通常受到经费禁令和体外受经捐赠者的意愿等因素的限制。不过，现在草心这些似乎还为时过早，“合成胚胎学”领域还有着许多技术障碍，比如人类的妊娠期远比小鼠的长，并且人体的体积比小鼠要大的多，结构功能也更为复杂。但总有人要迈出第一步，类似的工作大多起始自小鼠实验。
Hanna博士坦言，他对于生殖用途的人工合成胚胎研究并不感兴趣，他的最终目标是制造器官和组织用于器官移植和疾病治疗。在他看来，人工合成类器官与其说是潜在的生命形式，不如说是生物学上最好的3D打印机。“你可以把这个装置看成是一种通用的器官分化方案，”他解释道，“它并不需要通过使用复杂的化学配方来使干细胞转变为肝脏、肺、或胚状体等器官形态。”
试想一下，对于一位无法被医治的白血病患者来说，他需要骨髓移植才能活下来，而在Hanna博士所设想的未来中，科学家可以对患者进行皮肤活检，并将活检取材中的皮肤细胞转变回原始的未分化状态，再将其放入这种特殊的生物反应器中，之后可以生产出大量的骨髓干细胞供患者使用，这样一来患者无需等待那个可能永远不会出现的匹配供体。“现在还为时尚早，但我们的的确确正在开辟这个领域来探索这些可能新，”Hanna博士在STAT的采访中说道，“我们正在把科幻小说变成科学。”
参考资料：
[1] Synthetic mouse embryos created from stem cells — without sperm, eggs, or a uterus，Retrieved Aug 2nd, 2022, fromhttps://www.statnews.com/2022/08/01/synthetic-mouse-embryos-created-from-stem-cells-without-sperm-eggs-uterus/
[2] Tarazi, Shadi et al. “Post-Gastrulation Synthetic Embryos Generated Ex Utero from Mouse Na ve ESCs.”Cell. 01 Aug. 2022, doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.028
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