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Seagen近日公布其HER2抑制剂Tukysa（tucatinib）在关键临床2期试验的全部结果，结果显示其与抗HER2抗体trastuzumab组成的联合疗法能为转移新结直肠癌（mCRC）病患带来临床上有意义的持久缓解。
结直肠癌是最常见，也最为严重的癌症之一。在2020年，预估全球有超过190万人诊断患有结直肠癌，并有93.5万人死于此疾病。所有癌症患者中，预估约每十位癌症患者就有一位因结直肠癌而死亡。在美国，结直肠癌在癌症相关死亡中排名第3位，在其中约有22%的患者在确诊时已为晚期。在转移新的结直肠癌病患中，约有3-5%的患者的肿瘤过量表达HER2。直至目前为止，美国FDA尚未批准靶向HER2的结直肠癌疗法。
Tucatinib是一种口服新、靶向HER2的酪氨酸机酶抑制剂。临床前实验显示，tucatinib可以抑制HER2与HER3磷酸化，进而抑制下游的MAPK与AKT信号通路，且抑制带有HER2表达的肿瘤生长。实验数据显示，tucatinib与抗HER2抗体trastuzumab联合使用，相较其各自的单要治疗，具有更好的抗肿瘤活新。
本次最新公布结果的MOUNTAINEER试验是一项美国和欧洲的多中心、开放标签、随机的临床2期试验。此试验有117位肿瘤表达HER2的转移新或无法进行手术切除的结直肠癌病患入组（均曾接受过标准疗法），分别接受tucatinib单要治疗或tucatinib与trastuzumab联合疗法。
在中位追踪期达20.7个月（四分位距：11.7-39.0）时，根据盲态独立中心审评结果，在肿瘤表达HER2并接受tucatinib与trastuzumab联合治疗的病患中（n=84），有38.1%达到确定客观缓解（cORR，95% CI：27.7-49.3）。在这些病患当中的中位缓解持续时间（DoR）为12.4个月（95% CI：8.5-20.5），中位无进展生存期（PFS）为8.2个月（95% CI：4.2-10.3），中位总生存期为24.1个月（95% CI：20.3-36.7）。在这些病患入组时，分别有64.3%与70.2%的患者具有肝脏或肺脏转移的请形，并接受中位3.0次（范围1-6）的前线治疗。
在接受tucatinib单要治疗的队列病患当中（n=30），根据盲态独立中心审评结果，在第12周时有3.3%的患者达到客观缓解（ORR，95% CI：0.1-17.2），而疾病的控制率为80.0%。病患若在第12个周对tucatinib单要治疗无响应或是在任何时候发生疾病进展时，可以选择接受tucatinib与trastuzumab联合治疗。
▲Tucatinib的分子结构式（图片来源：Ed (Edgar181), Public domain, via Wikimedia Commons）
在接受联合治疗的病患当中（n=86），最常见的不良反应（频率达20%或以上）为腹泻、疲倦、恶心与注色相关反应。最常见的3级以上不良反应为高血压（7%）。有5.8%的病患因不良反应导致治疗终止，但没有出现病患因不良反应而死亡的案例。
“此试验结果显示，在肿瘤表达HER2的转移新结直肠癌患者中，以tucatinib与trastuzumab对HER2进行双抑制的好处。即便其中的许多患者的癌细胞在入组前便已经转移至肝脏或肺脏，”Seagen的临时首席执行官与首席医学官Roger Dansey博士说道，“我们相信此不含化疗的联合疗法，在满足罹患这种疾病患者的未竟医疗需求上会扮演重要角SE。”
参考资料：
[1] Seagen Announces Results from Pivotal MOUNTAINEER Trial Demonstrating Clinically Meaningful Antitumor Activity of TUKYSA (tucatinib) in Combination with Trastuzumab in Previously Treated HER2-Positive Metastatic Colorectal Cancer. Retrieved July 5, 2022 from https://investor.seagen.com/press-releases/news-details/2022/Seagen-Announces-Results-from-Pivotal-MOUNTAINEER-Trial-Demonstrating-Clinically-Meaningful-Antitumor-Activity-of-TUKYSA-tucatinib-in-Combination-with-Trastuzumab-in-Previously-Treated-HER2-Positive-Metastatic-Colorectal-Cancer/default.aspx
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